В сезоне 2003-04, когда ему было всего 16 лет, Месси дебютировал в первой команде, в товарищеском матче с Порту, что ознаменовало открытие нового стадиона Драгао.
В следующем сезоне, Месси впервые вышел на поле в официальном матче 16 октября 2004 года, это было дерби против Эспаньола на Олимпийском стадионе, в котором Барса победила 0-1. Несколько игроков основного состава были травмированы, в следствии чего, некоторые резервные игроки были выдвинуты в первую команду, в их числе был Месси.
1 мая 2005 он стал самым молодым, который забил за ФК Барселона - против Альбасете, тогда Месси было 17 лет, 10 месяцев и 7 дней. Этот рекорд был в конечном итоге побит Бояном.
На Кубке мира до 20 лет в Голландии, Месси не только выиграл титул с Аргентиной, но был также лучшим бомбардиром и был признан лучшим игроком турнира. В возрасте 18 лет, он стал одним из самых популярных игроков мирового футбола. Вскоре после этого, он дебютировал в национальной команде в товарищеском матче против Венгрии.
Его прорыв произошел в сезоне 2005-06, начиная с матча на Приз Жоана Гампера против Ювентуса. Он также выделился на Сантьяго Бернабеу, в незабываемой победе со счетом 3:0 в Барселоне, а также на Стэмфорд Бридж, в матче Лиги Чемпионов против Челси. Травма не дала сыграть на протяжении большей части последнего этапа сезона, но Месси провел в общей сложности 17 матчей, 6 в Лиге Чемпионов и 2 в КУбке Испании, и забил восемь голов.
В следующем сезоне Месси поразил весь мир голом в ворота Хетафе на Кубке Испании. В сезоне 2006-07, даже при том, что команда не выиграла никаких титулов, аргентинец занял второе место по версии ФИФА. Он продолжал развиваться в сезоне 2007-08, когда он забил 16 голов и отдал 10 результативных передач в 40 играх. В 2008 году Лео Месси снова занял второе место на международной Премии ФИФА.
В сезоне 2008-09, теперь без Роналдиньо, Месси стал главной звездой Барсы. Он сумел избежать травм весь сезон, сыграл 51 матч, забил 38 голов. Аргентинец был также главным в финале Кубка Испании и финале Лиги Чемпионов, забил по голу в обоих матчах. В 2009 году он, наконец, выиграл Премию ФИФА и Золотой Мяч.
Как далеко может зайти Лео Месси? Он стал лучшим бомбардиром лиги в сезоне 2009-10 и превзошел исторический рекорд Роналдо сезона 96-97 - 34 гола. Он забил гол в ворота Эстудиантес в финале клубного Чемпионата Мира, который выиграла Барса.
Но аргентинец пошел еще дальше в сезоне 2010-11, забив 53 официальных гола, столько же забил Криштиану Роналду в том сезоне. Месси, как и в Риме, играл важную роль в финале Лиги Чемпионов на Уэмбли, забил из-за пределов штрафной и вывел свою команду вперед. В 2011 году он также выиграл Золотой Мяч в третий раз, до него это делали только Кроифф, Платини и Ван Бастен.
В сезоне 2011-12 Месси превосходит Сезара Родригес с его 232 голами и становится лучшим бомбардиром Клуба. Он это сделал 20 марта 2012 года в матче против Гранады, в котором Барса побеждает 5-3, а Месси делает блестящий хет-трик.
Двумя днями ранее, 7 марта 2012 года, футбольный мир с трепетом наблюдал, как он забил пять мячей в ворота Байер 04.
5 мая 2012 года, легенда Лео Месси в дерби против Эспаньола, достиг беспрецедентные 50 голов за сезон в Лиге, забив по четыре гола в трех разных матчах. Замечательный сезон закончился одним из самых прекрасных голов в карьере, в финале Кубка Испании против Бильбао. В сезоне 2011-12 он забил в каждом турнире, в котором принимал участие, а Барса завоевала Суперкубок Испании, Суперкубок Европы, Клубный Чемпионат Мира и Кубок Испании. Он закончил 2012 год с рекордным количеством голов за один календарный год - 91 гол, таким образом побив исторический рекорд, Герда Мюллера - 85 голов за Баварию и Германию в 1972 году, который держался ровно 40 лет.
Это был не единственный успех Месси в сезоне 2012/13. Аргентинец забил в 19 матчах Ла Лиги подряд - половина сезона, пока он не получил травму в матче против ПСЖ, но он был в своих лучших проявлениях в решающей фазе Лиги чемпионов той кампании. На внутреннем фронте Месси был также ключом побед Барсы, оформив чемпионский титул со 100 очками. Он стал лучшим бомбардиром с 46 голами в Ла Лиге, закончив сезон с 60 голами в 50 играх на всех соревнованиях.
Следующий сезон 2013/14, был сложным для Барсы и 10 номер Барсы большую его часть пропустил из-за травмы. Месси поучил травму подколенного сухожилия в ноябре, которая заставила его пропустить более месяца. Тем не менее, он все-таки забил 41 гол в 46 матчах, 28 в чемпионате, 5 в Кубке Испании и 8 в Лиге Чемпионов.
Месси провел свой 250-й матч в чемпионате в том сезоне, а в матче Кубка Испании против Леванте, он провел свой 400-й матч за Барсу, забив ошеломляющие 331 гол на тот момент в карьере.
В этом же сезоне Месси достиг очередной отметки, побив клубный рекорд Паулино алькантары в 369 голов и стал ведущим бомбардиром всех времен в клубе.
Сезон 2014/2015 был одним из самых ярких для аргентинской звезды. Месси помог команде завоевать второй требл в истории клуба, через шесть лет после победы в чемпионате, Кубке Испании, и Лиге Чемпионов в одном сезоне. Благодаря его 56 голам во всех трех турнирах, Месси установил два почти недостижимых рекорда. Во-первых, в игре против Севильи на Камп Ноу, Месси превзошел 251 гол Тельмо Сарры и стал лучшим бомбардиром в истории Ла Лиги. Во-вторых, хет-трик в ворота АПОЭЛ, благодаря которому Месси прошел 71 гол Рауля и стал лучшим бомбардиром в истории Лиги Чемпионов. Месси завершил сезон с 77 голами в 99 матчах Лиги Чемпионов за карьеру. Удивительная форма аргентинца была своеобразной наградой и на личном уровне, когда в январе 2016 года он получил беспрецедентный пятый Золотой Мяч в карьере.
Месси также стал лучшим бомбардиром Лиги Чемпионов в пятый раз, имея одинаковое количество голов с Криштиану Роналду и Неймаром, по 10 у каждого. Аргентинец также побил рекорд Луиша Фигу по количеству голевых передач в Ла Лиге (105).
Месси капитан аргентинской сборной и сыграл на трех Чемпионатах Мира (2006, 2010 и 2014 годах) и трех Кубках Америки (2007, 2011 и 2015). Летом 2008 года он также сыграл на Олимпиаде в Пекине и вернулся домой с золотой медалью.