После впечатляющих двух сезонов в Ривер Плейт Маскерано перешел в бразильский Коринтианс и выиграл чемпионский титул. Его хорошая форма обратила внимание европейских клубов и он был на ходу, когда Вест Хэм его подписывал. Лондонский клуб купил его у Коринтианс за 35 млн. долларов. В январе 2007 года он переехал в Ливерпуль, но пропустил в Лиге Чемпионов победу над ФК Барселона, той весной. На Энфилде он сформировал смертельное трио полузащиты со Стивеном Джеррардом и Хаби Алонсо. За три с половиной года в клубе, Ливерпуль вышел в финал Лиги Чемпионов, но не смогли выиграть. Маскерано был голоден на трофеи и почувствовал, что пришло время двигаться дальше.

30 августа 2010 Маскерано подписал контракт с ФК Барселона, чтобы поддержать центр полузащиты вместе с Бускетсом и Туре на четыре года, прежде чем тот отправился в Манчестер Сити. Из-за многих травм, полученных товарищами по команде, аргентинец прогрессировал в первом сезоне от игрока поддержки до основного центрального защитника. Сначала он был альтернативой Бускетса в центре, но с травмами Пуйоля, Милито и Абидаля, он играл в защите и превосходно себя показывал на той позиции, выиграв свою первую медаль победителя Лиги Чемпионов на Уэмбли.

Сезон 2011-12 Хавьер Маскерано еще раз демонстрировал свою многосторонность, как замену травмированным. Главным образом, играя в центре защиты, он играл важную роль в успешных Супер Кубке Испании, Супер Кубке Европы, клубном Чемпионате Мира и Кубке Испании. Он провел 52 матча и был регулярным игроком стартового состава.

В следующем сезоне 2012/13, аргентинец продолжил играть почти исключительно в обороне. Он принял участие в 41 матче, играя все в обороне, пока травма связок колена, полученная в матче с ПСЖ заставила его пропустить финальную часть кампании.

Сезон 2013/14 стал четвертым в Барселоне и он остался игроком основы в центре обороне, сыграв в 46 матчах, а дерби с Эспаньолом на Камп Ноу, стал его 150-м матчем за Барсу.

Маскерано и Жерар Пике стали основой обороны при Луисе Энрике в сезоне 2014/15, хотя часто перемещался на вместо Бускетса. Вскоре он отметил 200 матч за клуб. Он достиг этого рубежа в кубковой игре с Уэской на Камп Ноу 16 декабря 2014 года.

Маскерано единственный аргентинец, который выиграл две золотые медали на Олимпийских Играх. После первой медали на Играх в Афинах, еще в 2004 году, он помог своей сборной достичь дальнейшего успеха в Пекине 2008, где он играл вместе с Лионелем Месси. Оба игрока Барсы также играли вместе за сборную Аргентины на Чемпионате Мира в Германии 2006 года и Южной Африке 2010, в обоих случаях южноамериканцы дошли до четвертьфинала, а затем уже в 2014 году, в Бразилии, команда дошла до финала, где уступила сборной Германии. Это разочарование было повторено в следующем году, когда в 2015 году Маскерано был в составе аргентинской сборной, которая проиграла хозяевам турнира, сборной Чили по пенальти в финале Копа Америка.

Хавьер Маскерано официально дебютировал за клуб 11 сентября 2010 года в матче Ла Лиги против Эркулес на Камп Ноу. Матч закончился поражением Барсы со счетом 2-0.